阿尔茨海默症药物治疗概述 国产创新药九期一受关注

阿尔茨海默病，又称老年痴呆，是一种退行性中枢神经系统疾病，与年龄增长有关，但与正常的器官老化又有本质区别。其发病机制目前尚未完全明确，学术界提出的假说多达30余种,但目前研究较多、比较被认可的主要有胆碱能学说、神经兴奋毒性假说、B-淀粉样蛋白毒性学说和Tau蛋白过度磷酸化学说等。进几年来，随着研究进一步深入，国际上也有越来越多学者研究肠道菌群与AD 发生发展的关联性。

基于阿尔茨海默病发病机制的各种假说，目前阿尔茨海默病治疗的策略主要包括如下5种:增加乙酰胆碱能神经的活性、抑制谷氨酸的兴奋毒性促进Aβ的清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症反应，以及新晋热点重塑肠道菌群平衡。其中较为成功的是乙酰胆碱酯酶抑制药、NMDA（谷氨酸）受体非竞争性拮抗药以及新药甘露特钠。

一、多奈哌齐

多奈哌齐为第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制药，通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加中枢乙酰胆碱的含量，对丁酰胆碱酯酶无作用。

多奈哌齐口服后吸收良好，进食和服药时间对药物吸收无影响，每天服用1次。药物主要由肝药酶代谢，代谢产物中6-0-脱甲基衍生物的体外抗乙酰胆碱酯酶活性与母体药物相同，主要经肾脏排泄，少量以原药形式随尿排出。

临床主要用于改善患者的认知功能，延缓病情发展。用于轻至中度AD患者。具有剂量小、毒性低和价格相对较低等优点。但同时也有一系列不良反应如流感样胸痛牙痛，高血压，大便失禁胃肠道出血腹部胀痛，谵安、震颤眩晕、易怒、感觉异常等。

美金刚

美金刚(美金刚胺)是使用依赖性的NMDA受体非竞争性拮抗药，可与NMDA受体上的环苯已哌啶结合位点结合。当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。

临床研究表明，该药能显著改善轻度至中度血管性痴呆症患者的认知能力，而且对较严重的患者效果更好;对中度至重度的老年痴呆症患者，还可显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为。

需要注意的是服后可能会出现眩晕、不安、头重、口干等反应，饮酒则可能加重这些不良反应。对于肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇哺乳期妇女禁用。在患者肾功能不良时药物需减量。

甘露特钠

甘露特钠是去年在我国上市的原创新药，该药物是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，甘露特钠能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现，甘露特钠可以通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。

临床试验表明，甘露特纳对于早期轻中度疗效显著，可以改善认知功能，并可能延缓病情发展。对于肝功能不全、肾功能不全以及有糖尿病等基础性疾病的患者，服用药物时需定期检测肝、肾功能，以及进行严格的血糖监测，如有异常需及时就医。

需要指出的是，根据不同的患者情况，药物对疾病改善作用的的起效时间、有效时长也不一定，一般建议患者用药后，每三个月进行复诊，评估用药效果。以2019年底上市的阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊为例，其临床试验结果表明，服药4周起可见改善，36周末（9个月）改善更为显著。但不同患者存在个体差异，因此还需要到医院进行定期随访，通过MMSE、MOCA等神经心理量表的检测对病情进行评估。

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